艾偉拓DLin-MC3-DMA（供注射用）CDE登記號已公示！

2024-08-02 16:04:04艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司70

艾偉拓DLin-MC3-DMA（供注射用）

CDE登記備案助力行業發展

“LNP技術之父”Peter Cullis（Acuitas Therapeutics 公司的創始人）研究脂質納米顆粒（LNP）遞送系統已近五十年，在2005年到2012年與Alnylam Pharmaceuticals的合作中，他們設計了可電離的脂質文庫并開發了在肝臟中沉默基因的效力提高3個數量級以上的LNP-siRNA系統。基于以上背景，Acuitas與Alnylam合作篩選得到DLin-MC3-DMA為ONPATTRO?開發了LNP載體，并于2018年10月該RNAi藥物獲得FDA批準上市。

新冠疫情的爆發讓mRNA疫苗相關的創新性技術加速進入了臨床應用，為代表的脂質納米顆粒（LNP）藥物遞送技術迎來了階段性的高光時刻；同時也加速了國產高端輔料進口替代的進程，政策上鼓勵解決上游卡脖子問題，從而實現磷脂、膽固醇等關鍵原材料自主可控。

目前，艾偉拓陽離子脂質注射級輔料二甲氨丁酸二亞油甲酯（DLin-MC3-DMA）完成CDE登記備案并公示（CDE號：F20240000384）！此次CDE登記號正式公示將為眾多核酸遞送客戶項目申報及關聯審評提供更多有力支持！艾偉拓核酸遞送用注射級DLin-MC3-DMA，具有1g~200g包裝，GMP條件生產，高純度、低內毒素等優勢。艾偉拓，核酸遞送全輔料供應！

圖1 艾偉拓DLin-MC3-DMA部分信息

DLin-MC3-DMA的發展歷程

2005年，MacLachlan團隊設計合成了DLinDMA、DLenDMA等脂質包裹siRNA的穩定核酸脂質顆粒（SNALPs），基于此，證明了烷基側鏈含多個不飽和位點的陽離子脂質可以引起更有效的轉染，促進包封核酸的細胞內遞送。

DLinDMA的結構可以分為三個主要區域：碳氫鏈、連接子和頭部基團，增加烴鏈中順式雙鍵數量，發現每個烴鏈中含有兩個順式雙鍵的DLinDMA是最優的。因此，2010年，MacLachlan團隊在脂質設計中保留了DLinDMA中存在的亞油基烴鏈，并重點優化了連接部分和頭部基團部分。研究發現，與DLin-K-DMA相比，在頭基上插入一個額外的亞甲基獲得的DLin-KC2-DMA產生的效力顯著增加。

Thomas Madden和Michael Hope對新型可電離脂類的探索，最終發現了MC3脂類。2018年，DLin-MC3-DMA作為關鍵成分被用于FDA批準的第一個siRNA藥物Onpattro。Alnylam針對MC3脂類和特定的DLin-MC3-DMA均遞交了專利申請進行保護。

結構發展上看，將DLin-DMA連接子中的醚替換為縮酮環，獲得DLin-K-DMA；在二甲基氨基（DMA）頭基和縮酮環連接體之間中引入亞甲基獲得DLin-KC2-DMA、DLin-KC3-DMA，有效增加遞送效率；將DLin-KC3-DMA連接子中的縮酮環替換為生物可降解連接片段酯鍵，合成得到DLin-MC3-DMA。

圖2 DLin系列的衍生歷程

DLin-MC3-DMA在上市制劑中的應用

ONPATTRO?是首款siRNA藥物，也是首個非病毒給藥系統的基因治療藥物，用于治療家族性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）的多發性神經病變。可電離脂質是脂質納米粒遞送RNA的關鍵輔料，DLin-MC3-DMA的主要作用：分別通過pH敏感性和靜電相互作用提高核酸藥物的遞送效率，實現精確的藥物遞送，降低毒性，為基因治療提供有效手段。